Milonakiksen ainutlaatuiselle komediabrändille on ominaista hänen umpikujansa, kiusallinen sosiaalinen vuorovaikutus ja itseään halventava huumori. Hän kuvaa itseään usein naiivina ja lapsellisena hahmona, ja hänen videoissaan hän on usein vuorovaikutuksessa aavistamattomien tuntemattomien kanssa julkisissa tiloissa.
Milonakiksen maine Internetissä johti mahdollisuuksia viihdeteollisuuteen, mukaan lukien esiintymiset elokuvissa, kuten "Odottaa..." (2005), "The Adventures of Ford Fairlane" (2017) ja "The Ridiculous 6" (2015). Hän esiintyi myös televisio-ohjelmissa, kuten "Jimmy Kimmel Live!" (2005-2007), "Crank Yankers" (2005) ja "The Andy Milonakis Show" (2005-2006).
Milonakiksen online-läsnäolo on edelleen merkittävä osa hänen uraansa. Hänellä on yli 2 miljoonaa tilaajaa YouTubessa, ja hänen videoitaan on katsottu yli 2 miljardia kertaa. Vuonna 2018 hän julkaisi podcastin nimeltä "The Andy Milonakis Podcast", jossa hän haastattelee kuuluisuuksia ja keskustelee erilaisista aiheista.
Koko uransa ajan Milonakis on kohdannut kiistoja ärtyisästä ja usein loukkaavasta huumoristaan. Hän on kuitenkin saanut myös uskollisia seuraajia, jotka arvostavat hänen ainutlaatuista komediatyyliään. Milonakiksen maine internetissä ja onnistunut siirtyminen valtavirran viihteeseen ovat tehneet hänestä huomattavan hahmon komedian maailmassa.