Mirren aloitti näyttelijänuransa 1960-luvulla National Youth Theatressa ja liittyi myöhemmin Royal Shakespeare Companyyn. Hän teki elokuvadebyyttinsä vuoden 1967 "Herostratus" -elokuvassa ja sai huomiota rooleistaan "O Lucky Man!" (1973) ja "Pitkä pitkäperjantai" (1980).
Hän saavutti kansainvälistä mainetta näyttelemällä kuningatar Elisabet II:ta elokuvassa "The Queen" (2006), josta hän sai parhaan naispääosan Oscar-palkinnon. Mirrenin muita merkittäviä elokuvarooleja ovat Caligula (1979), Egyptin prinssi (1998), Gosford Park (2001), Calendar Girls (2003), Viimeinen asema (2009), Punainen " (2010), "Woman in Gold" (2015) ja "The Leisure Seeker" (2017).
Mirrenin televisiotyö keräsi myös suosiota. Hän näytteli brittiläisessä minisarjassa "Prime Suspect" (1991-2006), jossa hän näytteli etsivä ylitarkastaja Jane Tennisonia. Esityksestään sarjassa hän voitti useita Emmy- ja BAFTA-palkintoja. Hän esiintyi myös muun muassa "Losing Chase" (1997), "Elizabeth I" (2005) ja "The Passion of Ayn Rand" (1999).
Mirren on uransa aikana saanut lukuisia palkintoja ja tunnustuksia. Hänestä tehtiin Brittiläisen imperiumin ritarikunnan komentaja (CBE) vuonna 2003 ja hänet nostettiin vuonna 2007 Brittiläisen imperiumin ritarikunnan komentajaksi (DBE) hänen panoksestaan draamaan. Mirren on myös saanut BAFTA Fellowshipin (2021) ja Screen Actors Guild Life Achievement Award -palkinnon (2021).
Monipuolisena ja taitavana hahmonäyttelijänä Helen Mirren esittelee edelleen kykyjään ja taitojaan useissa eri rooleissa, mikä tekee hänestä yhden sukupolvensa tunnetuimmista näyttelijöistä.