Vaikka jotkut tarinat sijoittuvat Lontoon ulkopuolelle, kuten "The Hound of the Baskervilles", joka sijoittuu Dartmooriin Devonissa, suurin osa tapahtumista tapahtuu Ison-Britannian pääkaupungin vilkkailla kaduilla ja sumun peittämillä kujilla.
Tässä on erittely tärkeimmistä paikoista:
* 221B Baker Street: Tämä on Sherlock Holmesin ja tohtori Watsonin ikoninen koti.
* Scotland Yard: Metropolitan Policen päämaja, jossa Holmes on usein vuorovaikutuksessa tarkastaja Lestraden kanssa.
* The Strand: Näyttävä katu Lontoon keskustassa, usein mainittu erilaisten tapahtumien ja kohtaamisten paikka.
* Thames: Lontoon halki virtaava joki toimii taustana monille Holmesin tutkimuksille.
Tarinat ovat täynnä viktoriaanisen Lontoon tunnelmaa ja sosiaalista monimutkaisuutta, joten se on olennainen osa Sherlock Holmes -kokemusta.