Vuonna 2002 Nettles tapasi Kristian Bushin paikallisessa tapahtumapaikassa Atlantassa, Georgiassa, ja he perustivat duon Sugarland. Heidän omalla nimellään esittelevä debyyttialbumi julkaistiin vuonna 2004, ja Recording Industry Association of America (RIAA) myönsi sen kultaiseksi. Sugarlandin myöhemmät albumit "Enjoy the Ride" (2006), "Love on the Inside" (2008) ja "The Incredible Machine" (2010) saavuttivat kaikki platinatason tai korkeammat myyntisertifikaatit.
Jotkut Sugarlandin hittisingleistä ovat "Baby Girl", "Something More", "Stay", "All I Want to Do" ja "Stuck Like Glue". Nettles ja Bush ovat voittaneet lukuisia palkintoja ja tunnustuksia musiikistaan, mukaan lukien useita Grammy-palkintoja, Academy of Country Music Awards -palkintoja ja Country Music Association Awards -palkintoja.
Sugarlandin kanssa tehdyn työnsä lisäksi Nettles on tehnyt myös soolouran. Hän julkaisi debyyttisooloalbuminsa "That Girl" vuonna 2014, jolla oli hitti "Me Without You". Nettles on myös näytellyt useissa elokuvissa ja televisio-ohjelmissa, mukaan lukien elokuva "The Blind Side" (2009) ja TV-sarja "Nashville" (2012-2018).
Nettles tunnetaan voimakkaasta laulustaan ja kyvystään yhdistää erilaisia musiikkityylejä, mukaan lukien kantri, pop ja rock. Hän on tehnyt yhteistyötä eri artistien, kuten Bon Jovin, Elton Johnin ja Dolly Partonin kanssa.
Vuonna 2020 Sugarland ilmoitti määrittelemättömästä tauosta, ja Nettles jatkoi keskittymistä soolouransa. Hän julkaisi toisen sooloalbuminsa "Playing with Fire" vuonna 2022 ja on kiertänyt albumia mainostaakseen.
Jennifer Nettles on taitava laulaja, lauluntekijä ja näyttelijä, joka on antanut merkittävän panoksen kantrimusiikkiteollisuuteen. Hänen voimakas äänensä, musiikillinen kykynsä ja kykynsä olla yhteydessä yleisöön ovat tehneet hänestä rakkaan hahmon musiikin maailmassa.