Benesch oli edelläkävijä tutkimuksessa hermosolujen geenisäätelyn molekyylimekanismeista ja niiden osallisuudesta hermostoa rappeutuviin sairauksiin, kuten Alzheimerin ja Huntingtonin tautiin. Hänen tutkimuksensa keskittyi geenien ilmentymiseen aivoissa ja tiettyjen proteiinien rooliin hermoston kehityksessä ja toiminnassa. Hän oli erityisen kiinnostunut ymmärtämään muistin ja oppimisen molekyyliperustan ja kuinka aivot säätelevät geenien ilmentymistä vasteena ympäristön ärsykkeisiin.
Hän kirjoitti yli 250 tieteellistä artikkelia ja toimi useiden kirjojen ja lehtien toimittajana, mukaan lukien Annual Review of Neuroscience ja Journal of Molecular Neuroscience. Hän toimi myös useiden muiden aikakauslehtien, mukaan lukien Nature, Science ja Cell, toimituskunnissa.
Hän on saanut lukuisia palkintoja ja kunnianosoituksia tutkimuksestaan, mukaan lukien Emil von Behring -palkinnon vuonna 1978, Humboldt-palkinnon vuonna 2004 ja Saksan liittotasavallan ansioritarikunnan suurristin vuonna 2008. Hän oli Berliinin jäsen. -Brandenburgin tiedeakatemia, Saksan kansallinen tiedeakatemia Leopoldina ja Yhdysvaltain kansallinen tiedeakatemia.
Beneschiä pidettiin laajalti yhtenä aikansa vaikutusvaltaisimmista neurotieteilijöistä, ja hänen työnsä on vaikuttanut alaan pysyvästi. Hän oli inspiroiva mentori monille nuorille tutkijoille, ja hänet muistetaan hänen omistautumisestaan tieteelle, hänen intohimostaan tutkimukseen ja horjumattomasta sitoutumisestaan aivojen mysteerien ymmärtämiseen.