Three 6 Mafia perustettiin vuonna 1991 DJ Paulin ja Juicy J:n toimesta. Bändin varhainen musiikki julkaistiin heidän omalla levy-yhtiöllään, Hypnotize Minds Recordsilla, ja se sai heille seuraajia underground-hip hop -skenessä. Yhtyeen suuri levy-debyyttialbumi, Mystic Stylez, julkaistiin vuonna 1995 ja sisälsi hittisinglejä "Da Summa" ja "Tear Da Club Up".
Yhtyeen toinen albumi Chapter 1:The End julkaistiin vuonna 1996 ja sisälsi hittisingleitä "N 2 Gether Now" ja "Late Nite Tip". Three 6 Mafian kolmas albumi, Underground Vol. 1, julkaistiin vuonna 2001, ja siinä oli hitti "Sippin' on Some Syrup".
Vuonna 2003 Three 6 Mafia voitti parhaan alkuperäisen kappaleen Oscar-palkinnon kappaleestaan "It's Hard Out Here for a Pimp", joka esitettiin elokuvassa Hustle &Flow. Sittemmin yhtye on julkaissut useita muita albumeja, mukaan lukien Most Known Unknown (2005), Last 2 Walk (2008) ja Laws of Power (2012).
Three 6 Mafia on saanut kiitosta innovatiivisesta ja vaikuttavasta soundistaan. Ryhmä on auttanut popularisoimaan horrorcorea ja sillä on ollut merkittävä vaikutus Memphisin rap-skeneen. Ryhmä on myös ollut kiistanalainen sanoituksistaan, joita on kritisoitu väkivallastaan ja naisvihasta.