He ovat olleet mukana pitkään jatkuneessa kiistassa, joka on sisältänyt diss-kappaleita, julkisia lausuntoja ja oikeudellisia kiistoja. Kiista alkoi vuonna 2001, kun 50 Cent esitti halveksivia huomautuksia Jay-Z:n vaatelinjasta Rocawearista. Jay-Z vastasi levyllä "Takeover" vuoden 2001 albumillaan The Blueprint. Riita jatkui, kun 50 Cent julkaisi lisää diss-kappaleita ja antoi julkisia lausuntoja Jay-Z:stä. Vuonna 2004 riita kärjistyi, kun 50 Centin G-Unit Records nosti oikeuteen Jay-Z:n Rocawearia vastaan, koska se väitti varastaneen vaatteita. Oikeusjuttu ratkaistiin lopulta tuomioistuimen ulkopuolella. Vuonna 2005 50 Cent julkaisi diss-kappaleen "Piggy Bank" albumillaan The Massacre. Kappale sisälsi sanoituksia, jotka eivät kunnioittaneet Jay-Z:n vaimoa Beyoncea. Jay-Z vastasi olemalla mainitsematta 50 Centin nimeä missään hänen kappaleissaan, haastatteluissaan tai julkisissa esiintymisissään. Riita on jatkunut vuosien ajan, kun 50 Cent on antanut julkisia lausuntoja Jay-Z:stä, kun taas Jay-Z on enimmäkseen jättänyt hänet huomiotta.