Mewtwo löytyy vain Cerulean luolan syvyyksistä. Mewtwoa on uskomattoman vaikea voittaa, jos et ole hyvin valmistautunut. Varmista ensin, että olet saanut vähintään 40 Pokemonia ennen luolaan tuloa. Tarvitset useita vahvoja, korkean tason Pokemoneja kukistaaksesi erilaiset Pokemonit luolassa. Muista myös hankkia runsaasti Hyper- ja Max Potioneja.
Päästäksesi Cerulean-luolaan, vieraile ensin Pokemon-keskuksessa Route 24:llä aivan Fuchsia Cityn yläpuolella. Puhu oikealla pöydässäsi istuvalle naiselle heti kun astut sisään, niin hän kysyy, haluatko katsoa diaesityksen luolista. Vastaa "kyllä", niin hän näyttää sinulle useita dioja. Diaesityksen jälkeen hän antaa sinulle kaupunkikartan, joka kuvaa Cerulean-luolan sijaintia. Ota tämä kartta ja näytä se keskustan vasemmalla puolella olevalle poliisille. Näytettyään hänelle karttasi, virkailija päästää sinut ohi. Siirry Route 25:lle, joka on portti Route 24:n yläpuolella.
Surffaa veden yli ja tulet pienelle saarelle, jossa toinen upseeri istuu vasemmalla. Hän ei päästä sinua ohi ennen kuin olet ansainnut kahdeksan kuntosalikorttia. Saatuasi 8. kuntosalitunnuksen, suuntaa takaisin tielle 25. Upseeri siirtyy ja voit nyt jatkaa matkaa Cerulean-luolaan.
Ennen kuin astut Cerulean-luolaan, valmistele joukkueesi. Varmista, että sinulla on Pokemon, joka osaa surffata, ja Pokemon, joka voi oppia Flashin (kuten Magnezone). Kun olet valmis, mene Cerulean-luolaan ja käytä Flashia. Aloita juokseminen eteenpäin polkua pitkin ja vältä ajoittain ilmestyviä villi Pokemoneja. Jatka kunnes saavutat lampi; käytä Surfia kulkeaksesi lammen läpi ja laskeudu rantaan toiselle puolelle.
Jatka tätä polkua, kunnes tulet haaraan. Käänny vasemmalle polulle ja kävele edelleen, kunnes kohtaat toisen haaran, jossa on kaksi polkua. Valitse oikea polku ja jatka, kunnes tulet toiseen lampiin. Surffaa lammikossa ja laskeudu rantaan toiselle puolelle. Heti kun pääset maalle, katso alas ja näet Mewtwon kuoppassa jalkojesi alla. Jos haluat kiinni Mewtwoon, muista laskea sen HP voittamatta sitä. Kun sen kunto on tarpeeksi heikko, kiinnitä se heittämällä Ultra tai parempi pallo.
Jos voitat Mewtwoa, se on poissa ikuisesti. Mewtwo ei ilmesty uudelleen Cerulean-luolaan, etkä löydä sitä muualta.