Kellyn tanssikoulutus alkoi 14-vuotiaana, kun hän ilmoittautui tanssikouluun Pittsburghissa, Pennsylvaniassa. Myöhemmin hän opiskeli Pittsburghin yliopistossa ja Carnegie Institute of Technologyssa. Valmistuttuaan hän työskenteli tanssijana vaudevillessä ja Broadwaylla. Vuonna 1938 hänet allekirjoitti Metro-Goldwyn-Mayer (MGM), ja hän teki elokuvadebyyttinsä musikaalissa Rosalie (1937).
Kellyn ensimmäinen suuri elokuvamenestys tuli musikaalissa For Me and My Gal (1942). Tässä elokuvassa hän tanssi Judy Garlandin kanssa ja esitti ikimuistoisen step-tanssinumeron nimeltä "The Trolley Song". Kellyn tähtivoima jatkoi nousuaan Singin' in the Rainin (1952) julkaisun myötä, jota pidetään yhtenä kaikkien aikojen suurimmista musikaaleista. Tässä elokuvassa Kelly esitti useita ikonisia tanssinumeroita, mukaan lukien "Singin' in the Rain", "Make 'Em Laugh" ja "Good Morning".
Kelly jatkoi musiikkielokuvien tekemistä 1950- ja 1960-luvuilla. Hänen merkittävimpiä elokuviaan ovat An American in Paris (1951), The Band Wagon (1953), Brigadoon (1954) ja Hello, Dolly! (1969). Elokuvauransa lisäksi Kelly ohjasi ja tuotti myös useita televisio-ohjelmia, mukaan lukien The Gene Kelly Show (1957-1958) ja Going My Way (1962-1963).
Gene Kelly oli yksi 1900-luvun vaikutusvaltaisimmista tanssijoista. Hän auttoi step-tanssin popularisoinnissa ja teki siitä olennaisen osan musiikkielokuvia. Hän oli myös taitava näyttelijä, laulaja ja ohjaaja. Gene Kellyn perintö inspiroi edelleen tanssijoita ja elokuvantekijöitä ympäri maailmaa.