* Peliversio: Eri peleissä on erilaiset pomot ja vaikeuskäyrät.
* Pelaajan taitotaso: Taitava pelaaja löytää jotkin pomot helpommin kuin toiset yleisistä vaikeuksista huolimatta.
* Tiimin kokoonpano: Pokemon-tiimisi vahvuudet ja heikkoudet vaikuttavat merkittävästi siihen, kuinka pärjäät tiettyjä pomoja vastaan.
Jotkut pomot kuitenkin mainitaan jatkuvasti erityisen vaikeina haasteina:
Pääsarjasta (Red, Blue, Rescue Team jne.):
* Darkrai (Super Mystery Dungeon): Tehokkaista pimeän tyyppisistä hyökkäyksistä ja kyvystä manipuloida taistelukenttää tunnettu Darkrai on valtava haaste.
* Groudon/Kyogre (ajan/pimeyden/taivaan tutkijat): Nämä legendaariset Pokemonit ovat tehokkaita omissa tyypeissään ja voivat olla ylivoimaisia valmistautumattomille joukkueille.
* Mewtwo (Gates to Infinity): Mewtwo on voimakas psyykkinen tyyppinen Pokemon, joka tunnetaan korkeasta hyökkäysvoimastaan ja kyvystään oppia monenlaisia liikkeitä.
* Rayquaza (Super Mystery Dungeon): Voimakas lohikäärme/lentävä tyyppi, jolla on korkeat tilastot ja pääsy vahingollisiin liikkeisiin, Rayquaza on kova vastustaja jopa kokeneille pelaajille.
* Giratina (Super Mystery Dungeon): Tämä legendaarinen Pokemon tunnetaan korkeista tilastoistaan ja mahdollisuudestaan tehdä haitallisia liikkeitä, mikä tekee siitä haasteen monille pelaajille.
Jatkopeleistä (Mystery Dungeon:Rescue Team DX jne.):
* Suuri kuningas (DX-pelastusryhmä): Tämä pomo on jättiläinen, monipäinen peto, jolla on voimakkaita hyökkäyksiä ja valtava terveysallas, mikä tekee siitä todellisen kestävyyden kokeen.
* The Darkness (Rescue Team DX): Tämä salaperäinen, hämärä olento on valtava vastustaja, joka haastaa pelaajan ymmärryksen pelin mekaniikasta ja vaatii hyvin valmistautuneen joukkueen.
Viime kädessä vaikein pomo sinulle riippuu henkilökohtaisesta kokemuksestasi ja pelityylistäsi. Yllä mainittuja pomoja pidetään kuitenkin yleisesti sarjan kovimpien joukossa, mikä tarjoaa todellisen haasteen kokeneillekin Pokemon Mystery Dungeon -pelaajille.