Clive Staples Lewis syntyi Belfastissa Irlannissa 29. marraskuuta 1898. Hän oli asianajajan Albert J. Lewisin ja Flora Hamilton Lewisin poika. Lewisin äiti kuoli, kun hän oli yhdeksänvuotias, ja hänen isänsä meni uudelleen naimisiin muutamaa vuotta myöhemmin. Lewisilla oli vaikea suhde äitipuoliinsa, minkä vuoksi hän vietti suuren osan ajastaan lukemiseen ja kirjoittamiseen.
Lewis opiskeli Wynyard Schoolissa ja Malvern Collegessa. Sitten hän jatkoi opintojaan Oxfordin yliopistossa, jossa hän suoritti ensimmäisen luokan tutkinnon englanninkielisestä kirjallisuudesta. Valmistuttuaan Lewis opetti useissa kouluissa ennen kuin hänestä tuli stipendiaatti ja tutori Magdalen Collegessa, Oxfordissa.
Lewisin kirjallinen ura alkoi 1930-luvulla, kun hän julkaisi useita fantasiakirjallisuuden teoksia, mukaan lukien Pilgrim's Regress (1933), Out of the Silent Planet (1938) ja Perelandra (1943). Näitä teoksia seurasi Narnian Chronicles, joka alkoi Leijonalla, noidalla ja vaatekaapilla vuonna 1950. Narnian kronikat kertoo tarinan neljästä lapsesta, jotka kuljetetaan taianomaiseen Narnian maahan, missä heidän on autettava Aslania, leijonakuningas, voita paha Valkoinen noita.
Fantasiakirjallisuutensa lisäksi Lewis kirjoitti paljon myös teologiasta ja apologetiikasta. Hänen tunnetuimpia tietokirjallisia teoksiaan ovat The Screwtape Letters (1942), Mere Christianity (1952) ja The Problem of Pain (1940). Näissä teoksissa Lewis puolustaa Jumalan olemassaoloa ja kristinuskon totuutta.
C. S. Lewis kuoli 22. marraskuuta 1963 64-vuotiaana. Häntä pidetään yhtenä 1900-luvun vaikutusvaltaisimmista kristillisistä kirjailijoista.