Suosituimman kertomuksen mukaan Shakespeare kuoli kuumeeseen. Tämä kertomus perustuu John Aubreyn 1600-luvun elämäkertaan, jossa sanotaan, että Shakespeare "kuoli siellä harrastukseen ja hänet haudattiin Stratfordiin".
Jotkut tutkijat ovat spekuloineet, että Shakespeare on saattanut kuolla muista syistä, kuten sydänkohtaukseen tai aivohalvaukseen. Näiden väitteiden tueksi ei kuitenkaan ole näyttöä.
Shakespearen tarkkaa kuolemansyytä ei ehkä koskaan tiedetä, mutta on selvää, että hän oli lahjakas ja nerokas mies ja että hänen työllään on ollut syvällinen vaikutus kirjallisuuteen ja kulttuuriin ympäri maailmaa.