Tšaikovski kuoli 6. marraskuuta 1893 (vanhan venäläisen Juliaanisen kalenterin mukaan 25. lokakuuta) koleraan, joka oli tuolloin vakava kansanterveysongelma ja saattoi levitä nopeasti, jos tartunnan saanutta vettä kulutetaan tietämättään. Vaikka tämä saattaa tuntua "epätavalliselta" monille nykyään, koleraepidemiat eivät olleet tuolloin erityisen harvinaisia.
Tuolloin Pietarissa (nykyisen Leningrad Venäjällä), jossa Tšaikovski asui, oli käynnissä koleraepidemia. Hän valitettavasti sairastui bakteereihin, jotka vaikuttivat hänen terveytensä vakavasti useiden päivien ajan ja lopulta vaikuttivat hänen kuolemaansa.
Myöhempien spekulaatioiden ja kiistojen estämiseksi lääkäreiden diagnoosissa todettiin todennäköinen infektio saastuneesta vedestä tai keittämättömästä ruoasta, jonka Tšaikovski saattoi vahingossa syödä. Hänen kuolemastaan ei ole olemassa mitään epätavallisia teorioita, paitsi hänen kuolemaan johtaneen sairautensa.