Don Henley syntyi Lindenissä, Texasissa, ja varttui Nashvillessä, Tennesseessä. Hän aloitti rumpujen soittamisen varhaisessa iässä ja sai inspiraationsa Elvis Presleyn ja Beatlesin musiikista. Vuonna 1964 hän liittyi yhtyeeseen nimeltä The Shiloh, ja vuonna 1969 hän muutti Los Angelesiin ja liittyi Eaglesin jäseneksi.
The Eaglesista tuli nopeasti yksi maailman suosituimmista bändeistä, joka julkaisi seitsemän studioalbumia ja myi yli 150 miljoonaa levyä maailmanlaajuisesti. Henley kirjoitti tai oli mukana kirjoittamassa monia yhtyeen suurimpia hittejä, mukaan lukien "Hotel California", "Desperado", "One of These Nights", "Witchy Woman" ja "Life in the Fast Lane". Hän oli myös päälaulaja monissa yhtyeen kappaleissa, ja hänen erottuva äänensä on yksi rock-musiikin tunnistetuimmista.
Vuonna 1980 Eagles hajosi, ja Henley aloitti menestyksekkään soolouran. Hänen debyyttisooloalbuminsa "I Can't Stand Still" julkaistiin vuonna 1982, ja se oli kriittinen ja kaupallinen menestys. Albumilla oli hittisingle "The Boys of Summer", josta tuli yksi Henleyn tunnuskappaleista. Henley on julkaissut yhteensä viisi sooloalbumia, ja hän on tehnyt yhteistyötä myös muiden artistien, kuten Stevie Nicksin, Bruce Springsteenin ja Stingin kanssa.
Henley on myös aktiivinen hyväntekeväisyysjärjestö ja työskennellyt useiden hyväntekeväisyysjärjestöjen kanssa, mukaan lukien Walden Woods Project, Rainforest Foundation ja Human Rights Campaign. Hän on myös ollut äänekäs ympäristöasioiden puolestapuhuja ja vastustanut fossiilisten polttoaineiden käyttöä.
Don Henley on yksi kaikkien aikojen menestyneimmistä ja vaikutusvaltaisimmista muusikoista. Hän on monilahjakas artisti, joka on kirjoittanut joitakin rock-historian ikimuistoisimmista kappaleista. Hän on myös omistautunut hyväntekijä ja intohimoinen ympäristöasioiden puolestapuhuja.