Jennings syntyi Littlefieldissä, Texasissa, ja aloitti kitaransoiton varhaisessa iässä. Hän sai vaikutteita useista musiikkityyleistä, mukaan lukien country, rock and roll ja blues. Jennings muutti 1950-luvulla Phoenixiin Arizonaan, missä hän alkoi esiintyä paikallisissa yökerhoissa. Lopulta hän perusti bändin nimeltä Waylors, ja he julkaisivat ensimmäisen albuminsa vuonna 1966.
Jenningsin läpimurtoalbumi julkaistiin vuonna 1968, jolloin julkaistiin "Just to Satisfy You". Albumi oli kaupallinen menestys, ja se auttoi vahvistamaan Jenningsin yhdeksi laittoman kantrimusiikin johtajista. Jennings jatkoi menestyneiden albumien julkaisemista 1970- ja 1980-luvuilla, mukaan lukien "Ladies Love Outlaws" (1972), "Wanted:The Outlaws" (1976) ja "Honky Tonk Heroes" (1983).
Musiikkinsa lisäksi Jennings tunnettiin myös villisti ja kapinallisesta elämäntyylistään. Hänet pidätettiin usein huumeiden hallussapidosta ja muista rikoksista, ja hänet tuomittiin kerran vankilaan. Jennings ei kuitenkaan koskaan antanut ongelmiensa estää häntä tekemästä musiikkia. Hän jatkoi äänittämistä ja esiintymistä kuolemaansa asti vuonna 2002.
Jennings valittiin Country Music Hall of Fameen vuonna 2001, ja hänet on myös kunnioitettu tähdellä Hollywoodin Walk of Famella. Häntä pidetään yhtenä kantrimusiikin vaikutusvaltaisimmista hahmoista, ja hänen musiikistaan nauttivat edelleen fanit ympäri maailmaa.