Hän vietti suurimman osan urastaan Juventuksessa, jossa hän voitti kahdeksan Serie A:n mestaruutta, neljä Italian Coppa-mestaruutta ja kolme Supercoppa Italiana -mestaruutta. Hänellä oli myös onnistuneita loitsuja Wolfsburgissa Saksassa ja Palermossa Italiassa.
Kansainvälisellä tasolla Barzagli edusti Italiaa 73 kertaa ja teki yhden maalin. Hän kuului Italian joukkueeseen, joka voitti vuoden 2006 jalkapallon maailmanmestaruuden, ja hän edusti myös maataan vuoden 2012 UEFA:n EM-kisoissa ja 2014 FIFA World Cupissa.
Lopetettuaan pelaamisen vuonna 2019 Barzagli aloitti työskentelyn tutkijana Italian televisiossa. Hän on myös UEFA Pro -lisenssin haltija ja on ilmaissut kiinnostuksensa valmennukseen tulevaisuudessa.