WC Handy syntyi Firenzessä, Alabamassa, 16. marraskuuta 1873. Hän aloitti musiikin soittamisen varhaisessa iässä ja kiinnostui bluesista, musiikkimuodosta, joka oli suosittu afroamerikkalaisten keskuudessa etelän maaseudulla. Handy matkusti ympäri etelää esiintyen eri blues-bändien kanssa ja omaksuen eri alueellisia musiikin tyylejä.
Vuonna 1912 Handy julkaisi ensimmäisen blues-sävellyksensä "Memphis Blues". Kappale oli valtava menestys ja auttoi tekemään bluesia suosituksi laajemman yleisön keskuudessa. Handy jatkoi monien muiden blues-klassikoiden kirjoittamista, mukaan lukien "St. Louis Blues", "Beale Street Blues" ja "Yellow Dog Blues".
Sävellyksiensä lisäksi Handylla oli myös tärkeä rooli bluesin edistäjänä. Hän järjesti ja johti ensimmäistä kiertueella toimivaa bluesbändiä, ja hän kirjoitti bluesista myös sanoma- ja aikakauslehdissä. Handyn ponnistelut auttoivat tuomaan bluesin maailmanlaajuiselle yleisölle ja teki siitä yhden amerikkalaisen musiikin vaikutusvaltaisimmista genreistä.
WC Handy kuoli New Yorkissa 28. maaliskuuta 1958. Häntä pidetään yhtenä bluesin historian tärkeimmistä hahmoista ja hänen musiikistaan nauttivat edelleen ihmiset kaikkialla maailmassa.