Johnny Depp kapteeni Jack Sparrowina:Depp toistaa ikonisen roolinsa nokkelana, ovelana ja karismaattisena merirosvona Jack Sparrowna, joka lähtee uuteen seikkailuun löytääkseen legendaarisen nuorten lähteen.
Penelope Cruz Angelica Opettajana:Cruz esittää Angelicaa, kaunista ja vaarallista merirosvoa, joka risteää Jack Sparrow'n kanssa. Hänen paljastetaan olevan pahamaineisen merirosvon Mustapartan tytär.
Ian McShane Blackbeardina:McShane esittää kapteeni Edward Teachia, joka tunnetaan myös nimellä Blackbeard, yhtä kaikkien aikojen pelottavimmista ja pelätyimmistä merirosvoista. Hän on elokuvan päävastustaja ja etsii Nuorten lähdettä saavuttaakseen kuolemattomuuden.
Geoffrey Rush kapteeni Hector Barbossana:Rush palaa Hector Barbossana, entisestä merirosvojen kapteenista, josta tuli yksityismies. Hän liittyy Jack Sparrow'n nuorten lähteen etsintään ja etsii lunastusta menneisyydestään.
Kevin McNally Joshamee Gibbsinä:McNally toistaa roolinsa Joshamee Gibbsinä, Jack Sparrow'n uskollisena esikaverina ja uskottajana. Hän seuraa Sparrowa hänen matkallaan etsimään Nuoruuden lähdettä.
Sam Claflin Philip Swiftinä:Claflin esittää Philip Swiftiä, nuorta lähetyssaarnaajaa ja kartografia, joka yhdistää voimansa Jack Sparrow'n kanssa. Hän etsii Nuoruuden lähdettä parantaakseen isänsä sairautta.
Àstrid Bergès-Frisbey Syrenana:Bergès-Frisbey esittää Syrenaa, mystistä merenneitoa, joka sotkeutuu Jack Sparrowin seikkailuun. Hänellä on arvokasta tietoa Nuorten lähteestä.
Richard Griffiths kuningas George II:na:Griffiths esiintyy Ison-Britannian kuningas George II:na, joka lähettää kapteeni Hector Barbossan johtaman merivoimien tutkimusmatkan etsimään Nuoruuden lähdettä ennen kuin espanjalaiset ehtivät lunastaa sen.
Näiden pääroolien lisäksi elokuvassa on useita muita merkittäviä näyttelijöitä sivurooleissa, mukaan lukien Judi Dench arvoituksellinen voodoo-pappitar Madame Jollywood ja Keith Richards, joka esiintyy cameo-esiintymisessä Jack Sparrow'n isänä, kapteeni Teaguena.