Scialfa syntyi Dealissa, New Jerseyssä, ja kasvoi Ocean Townshipissa, New Jerseyssä. Hän aloitti kitaransoiton ja laulujen kirjoittamisen varhaisessa teini-iässä ja perusti yhtyeen nimeltä "The Stones" lukiossa. Valmistuttuaan lukiosta Scialfa osallistui Miamin yliopistoon, jossa hän tapasi Bruce Springsteenin.
Vuonna 1984 Scialfa liittyi E Street Bandiin taustavokalistina ja kitaristina. Hänestä on sittemmin tullut yhtyeen täysivaltainen jäsen ja hän osallistuu laulujen kirjoitusprosessiin. Scialfa on julkaissut neljä sooloalbumia:"Rumble Doll" (1993), "23rd Street Lullaby" (2004), "Play It as It Lays" (2007) ja "Constant Craving" (2016).
Scialfa on myös ollut mukana useissa projekteissa muiden taiteilijoiden kanssa, mukaan lukien Bob Dylan, Southside Johnny and the Asbury Jukes ja Nils Lofgren. Hän on myös kirjoittanut ja tuottanut kappaleita useille muille artisteille, mukaan lukien Bonnie Tyler ja Keith Richards.
Scialfa on naimisissa Bruce Springsteenin kanssa ja heillä on kolme yhteistä lasta. Hän jatkaa kiertueita ja levytyksiä E Street Bandin kanssa, ja häntä pidetään yhtenä musiikkialan arvostetuimmista naismuusikoista.