Runo alkaa siitä, että Dante huomaa olevansa eksyksissä pimeässä metsässä, kun hän on eksynyt "todelliselta tieltä". Hän tapaa Virgilin, joka kertoo, että Danten rakastama nainen Beatrice on lähettänyt hänet ohjaamaan häntä tuonpuoleiseen.
Virgil ja Dante kulkevat helvetin yhdeksän ympyrän läpi, joista jokaisessa asuu erilaisia syntisiä. Ympyrät on järjestetty syntien vakavuuden mukaan, ja pahimmat syntiä rangaistaan syvimmässä ympyrässä.
Helvetin syntisiä rangaistaan eri tavoin, ja jokainen rangaistus on sopiva heidän rikoksiinsa. Esimerkiksi raju tuuli puhaltaa himokkaita, ahmattiset pakotetaan syömään saastaa ja harhaoppiset poltetaan roviolla.
Dante ja Virgil saavuttavat lopulta helvetin pohjan, josta he löytävät itse Saatanan. Saatana on vangittu jäätyneeseen järveen, ja hänen kolme päätään purevat kolmen petturin ruumiita.
Dante ja Vergilius nousevat sitten helvetistä ja matkustavat Kiirastuleen, jossa sielut puhdistetaan synneistään päästäkseen taivaaseen.
Danten Inferno on voimakas ja liikuttava runo, jota on ylistetty kauneudestaan, moraalisista oivalluksistaan ja elävistä kuvistaan. Se on käännetty monille kielille ja sitä on mukautettu lukuisiin taideteoksiin, musiikkiin ja elokuviin.