Shelleyn kasvatukseen vaikuttivat suuresti hänen vanhempiensa radikaalit ideat. Hän opiskeli kotona ja hänellä oli pääsy isänsä laajaan kirjastoon, joka sisälsi filosofien, kuten Voltairen, Rousseaun ja itse Godwinin teoksia. Shelley oli myös ahkera kauhu- ja goottikirjan lukija, mikä vaikutti myöhemmin hänen kirjoittamiseensa.
Vuonna 1814 Shelley tapasi runoilijan Percy Bysshe Shelleyn, josta tuli hänen miehensä seuraavana vuonna. Vuonna 1816 Shelleyt matkustivat Geneveen, Sveitsiin, ystävänsä Lord Byronin kanssa. Kesä 1816 oli Shelleylle keskeistä aikaa. Tänä aikana hän sai idean Frankensteinista.
Idea Frankensteinista tuli Shelleylle ryhmän kesken järjestetyn kummitustarinakilpailun aikana. Byron ehdotti, että jokainen heistä kirjoittaisi tarinan aaveesta, ja Shelley alkoi miettiä ajatusta olennosta, joka oli luotu ruumiinosista ja herätetty henkiin. Häneen vaikuttivat myös Genevessä tuolloin tehdyt tieteelliset kokeet, kuten Luigi Galvani, joka havaitsi, että sähkövirrat voivat saada kuolleiden sammakon jalkojen nykimään.
Shelley aloitti Frankensteinin kirjoittamisen kesällä 1816 ja sai sen valmiiksi keväällä 1817. Romaani julkaistiin ensimmäisen kerran nimettömänä tammikuussa 1818. Vasta toisessa painoksessa, joka julkaistiin vuonna 1823, Shelleyn nimi esiintyi kirjoittajana.
Frankenstein oli välitön menestys, ja siitä on sittemmin tullut goottilaisen fiktion klassikko. Se on mukautettu lukuisiin elokuviin, televisio-ohjelmiin ja muihin taideteoksiin. Shelleyn romaani tutkii voimakkaasti teemoja, kuten elämän ja kuoleman luonnetta, tieteellisen ylimielisyyden vaaroja sekä rakkauden ja myötätunnon tärkeyttä.