Esiintyään useilla merirosvoradioasemilla myöhään teini-iässä, Green allekirjoitti levytyssopimuksen The Beatsin kanssa vuonna 2006 ja julkaisi debyyttimixtapensa, Lecture #1. Hän nousi valtavirran tunnetuksi tukemalla Lily Allenia tämän vuoden 2008 konserttikiertueella.
Hän julkaisi debyyttialbuminsa Alive Till I'm Dead 19. heinäkuuta 2010, joka debytoi Britannian albumilistan kakkosena. Albumi sai British Phonographic Industryn kultatodistuksen. Greenin toinen albumi, At Your Inconvenience, julkaistiin 25. lokakuuta 2011, ja se nousi myös toiseksi Isossa-Britanniassa. Albumi sai myös BPI:n kultatodistuksen.
Greenin kolmas albumi, Growing Up in Public, julkaistiin 2. syyskuuta 2013 ja debytoi Britannian albumilistan kolmannella sijalla. BPI sertifioi albumin hopeaksi. Vuonna 2015 Green julkaisi neljännen albuminsa The System Is Over. Albumi nousi Britannian albumilistan sijalle 20.
Musiikkiuransa lisäksi Green on esiintynyt myös valmentajana BBC:n televisio-ohjelmassa The Voice UK ja juontajana ITV2:n todellisuusohjelmassa Take Me Out. Hän on myös kirjoittanut kirjan Professor Green:Lucky.
Vuonna 2022 Green paljasti, että hänellä oli diagnosoitu ADHD ja OCD ja että hän oli kamppaillut mielenterveytensä kanssa monta vuotta. Hän on puhunut avoimesti kokemuksistaan pyrkiessään lisäämään tietoisuutta mielenterveysongelmista ja auttaakseen muita vaikeuksissa olevia.
Green on myös ollut mukana useissa hyväntekeväisyyshankkeissa. Hän on mielenterveyshyväntekeväisyysjärjestön CALM (Campaign Against Living Miserably) lähettiläs, ja hän on myös työskennellyt hyväntekeväisyysjärjestöjen Oxfam ja Pelastakaa Lapset kanssa.