Kappaleesta "What Do You Want from Me" on monia mahdollisia tulkintoja. Yksi tulkinta on, että se koskee henkilöä, joka on suhteessa jonkun kanssa, joka on emotionaalisesti tavoittamaton tai pidättelevä. Henkilö yrittää selvittää, mitä hänen kumppaninsa haluaa häneltä, mutta hän ei saa selkeitä vastauksia. Tämä voi johtaa turhautumiseen, vihaan ja kaunaan.
Toinen tulkinta on, että laulu kertoo henkilöstä, joka yrittää miellyttää kaikkia ympärillään. He yrittävät jatkuvasti vastata muiden odotuksiin, mutta he eivät ole varmoja omasta tarpeestaan ja halustaan. Tämä voi johtaa tyhjyyden ja tyytymättömyyden tunteeseen.
Kappale "What Do You Want from Me" voi olla voimakas muistutus siitä, että on tärkeää olla rehellinen itsellemme ja muille siitä, mitä haluamme ja tarvitsemme. On myös tärkeää olla itsevarma ja olla antamatta muiden hyödyntää meitä.