Leopold syntyi Augsburgissa Saksassa ja opiskeli musiikkia Salzburgin benediktiiniläisyliopistossa. Opintojensa jälkeen hänestä tuli viulisti Salzburgin prinssi-arkkipiispan hoviorkesterissa. Vuonna 1747 hän meni naimisiin Anna Maria Pertlin kanssa, ja parille syntyi seitsemän lasta, joista Wolfgang Amadeus oli nuorin.
Leopold oli ankara mutta rakastava isä ja opettaja. Hän aloitti Wolfgangin musiikin opettamisen nuorena, ja Wolfgang osoitti nopeasti upean lahjakkuuden. Leopold vei Wolfgangin ja hänen vanhemman sisarensa Maria Annan useille konserttimatkoille ympäri Eurooppaa, ja he kohtasivat suuren menestyksen.
Vuonna 1763 Leopold nimitettiin Salzburgin prinssi-arkkipiispan hovisäveltäjäksi. Tämä oli arvostettu asema, ja se antoi Leopoldille mahdollisuuden säveltää monenlaista musiikkia, mukaan lukien oopperat, sinfoniat ja kamarimusiikki. Leopold jatkoi musiikin säveltämistä ja opettamista kuolemaansa saakka vuonna 1787.
Nykyään Leopold muistetaan yhtenä kaikkien aikojen vaikutusvaltaisimmista musiikinopettajista. Hän oli viulunsoiton mestari ja kehitti lukuisia opetusmenetelmiä, joita käytetään edelleen. Leopoldin opetusmenetelmät perustuivat hänen käsitykseensä, että musiikin tulee olla sekä nautittavaa että opettavaa. Hän rohkaisi oppilaitaan harjoittelemaan ahkerasti, mutta varmisti myös, että heillä oli hauskaa musiikin oppimisessa.
Leopold vaikutti merkittävästi Wolfgang Amadeus Mozartin musiikilliseen kehitykseen. Wolfgang oppi paljon isältään, ja hänestä tuli yksi kaikkien aikojen suurimmista säveltäjistä. Leopoldin perintö elää hänen musiikkinsa ja opetusmenetelmiensä kautta. Hän on inspiraationa muusikoille ja kouluttajille ympäri maailmaa.