Barzani syntyi Mahabadissa Iranissa Mustafa Barzanille, joka on merkittävä kurdijohtaja ja Kurdistanin demokraattisen puolueen (KDP) perustaja. Hän varttui poliittisessa ympäristössä ja osallistui kurdin nationalistiseen toimintaan nuorena. Vuonna 1975 hän seurasi isäänsä KDP:n johtajana.
Barzanin johdolla KDP:llä oli keskeinen rooli kurdien taistelussa autonomiasta ja itsemääräämisoikeudesta Irakissa. Hän johti KDP:tä kurdien kapinassa Irakin hallitusta vastaan vuonna 1991, mikä johti autonomisen Kurdistanin alueen perustamiseen.
Vuonna 2005 Barzani valittiin Kurdistanin alueen toiseksi presidentiksi setänsä Jalal Talabanin seuraajaksi. Hänet valittiin uudelleen vuosina 2009 ja 2013. Presidenttikautensa aikana Barzani keskittyi Kurdistanin alueen kehittämiseen ja sen suhteiden parantamiseen naapurimaiden kanssa. Hän kannatti myös Kurdistanin alueen suurempaa autonomiaa ja kurdien poliittisten oikeuksien tunnustamista.
Barzanin puheenjohtajuutta leimasivat sekä onnistumiset että haasteet. Kurdistanin alue koki merkittävää talouskasvua ja infrastruktuurin kehitystä hänen johdolla. Hän sai kuitenkin myös kritiikkiä autoritaarisista taipumuksistaan, poliittisen opposition tukahduttamisesta ja väitetystä korruptiosta.
Vuonna 2017 Barzani järjesti kansanäänestyksen Kurdistanin alueen itsenäisyydestä, jota Irakin hallitus ei tunnustanut. Tämä johti kriisiin ja sotilaalliseen konfliktiin Irakin hallituksen kanssa, mikä johti useiden kiistanalaisten alueiden hallinnan menettämiseen. Barzani erosi myöhemmin presidentin tehtävästä, ja hänen seuraajakseen tuli hänen läheinen työtoverinsa Nechirvan Barzani.
Masoud Barzani on edelleen vaikutusvaltainen hahmo kurdipolitiikassa, joka tunnetaan vahvasta persoonallisuudestaan, poliittisesta taitavuudestaan ja sitoutumisestaan kurdiasiaan. Hänen perintönsä ja vaikutus kurdipolitiikkaan ja Kurdistanin alueen kehitykseen ovat edelleen keskustelun ja analyysin aiheena.