Kun Titanic lähti Southamptonista Englannista, Lady Duff matkusti piikansa kanssa ja oli varmistanut yhden ylellisimmistä hytistä, B21:n. Hän nautti aluksen ylellisestä ympäristöstä ja nautti juhlista laivalla.
Kuitenkin tragedia iski 14.–15. huhtikuuta 1912, kun Titanic törmäsi jäävuoreen. Lady Duff muisteli aistineensa lievän tärähdyksen ja kuulleensa hiljaisia kuiskauksia miehistön keskuudessa. Huolimatta alustavista vakuutuksista siitä, että alus oli uppoamaton, hän oli yhä ahdistuneempi, kun uutiset tilanteen vakavuudesta levisivät.
Kun laiva putosi alas, Lady Duff huomasi olevansa erotettu piikastaan. Paniikkitilassa hän matkasi yläkansiin, missä pelastusveneitä lastattiin. Hän oli aluksi haluton astumaan pelastusveneeseen, koska hän pelkäsi sen kaatuvan. Kuitenkin upseeri huomasi hänet ja määräsi hänet nousemaan kyytiin tunnistaen hänet merkittäväksi matkustajaksi.
Hieman suostuttelun jälkeen Lady Duff astui pelastusveneeseen 2 ja hänestä tuli viimeinen nainen, joka pääsi pelastusveneeseen, ja ainoa nainen, joka pelastettiin sen jälkeen, kun laivan keula oli murtautunut veden pinnalle. Pelastusveneessään hän osoitti malttia ja rohkeutta, auttoi rauhoittamaan ahdistuneita kanssamatkustajia ja otti vastuun peittojen jakamisesta pitääkseen muut lämpimänä.
Kun Lady Duff selvisi uppoamisesta ja löysi itsensä pienestä pelastusveneestä, hän kohtasi haasteita ja epävarmoja näkymiä. Eloonjääneet kärsivät kovaa merta, kylmiä lämpötiloja ja nälkää odottaen koko ajan innokkaasti pelastusta. Lopulta Cunardin linja-auto RMS Carpathia havaitsi ja poimi ne.
Lady Duff selvisi traagisesta tapahtumasta uudella tarkoituksella ja omistautumisella muiden auttamiseen. Hän osallistui aktiivisesti hyväntekeväisyystyöhön ja hyväntekeväisyyteen käyttämällä vaikutusvaltaansa tukemaan eri asioita. Hänen kokemuksensa Titanicin kyydissä muuttivat hänen elämäänsä ja jättivät pysyvän vaikutuksen hänen näkemyksiinsä ja sitoumuksiinsa.