Sherlock Holmes (Sir Arthur Conan Doyle):
* Dr. John H. Watson: Sherlockin läheinen ystävä, kämppäkaveri ja hänen seikkailujensa kirjailija. Hän on usein tarinoiden kertoja.
* Tarkastaja Lestrade: Scotland Yardin etsivä, joka työskentelee usein Sherlockin kanssa. Vaikka hän aluksi epäilee Sherlockin menetelmiä, hän luottaa usein päätelmiinsä tapausten ratkaisemisessa.
* Rouva Hudson: Vuokraemäntä osoitteessa 221B Baker Street, jossa Sherlock ja Watson asuvat. Hän on ystävällinen ja tarkkaavainen nainen, joka tarjoaa satunnaisia näkemyksiä Sherlockin elämästä.
* Mycroft Holmes: Sherlockin vanhempi veli, korkea-arvoinen hallituksen virkamies, joka tunnetaan valtavasta älykkyydestään ja vaikutuksestaan. Hän auttaa silloin tällöin Sherlockia, yleensä kaukaa.
* Irene Adler: Salaperäinen ja kiehtova nainen, joka on ainoa henkilö, jota Sherlock pitää henkisesti tasavertaisena. Hänet tunnetaan oveluudestaan ja kyvystään ylittää jopa Sherlockin älykkyys.
Sherlock (BBC-sarja):
* John Watson: Lääkäri ja entinen sotilas, josta tulee Sherlockin asuntotoveri ja läheinen ystävä. Hän toimii järjen äänenä ja tarjoaa emotionaalista tukea.
* Mycroft Holmes: Sherlockin vanhempi veli, valtion virkamies, joka käyttää älykkyyttään ja valtaansa vaikuttaakseen maailman tapahtumiin.
* Rouva Hudson: 221B Baker Streetin vuokraemäntä, joka toimii usein välittäjänä Sherlockin ja Johnin välillä.
* Molly Hooper: Oikeuslääketieteellinen patologi, joka on kiinnostunut Sherlockista ja tarjoaa hänelle usein apua.
* Tarkastaja Greg Lestrade: Scotland Yardin etsivä, joka työskentelee usein Sherlockin kanssa huolimatta siitä, että hänen menetelmänsä oli epätavallinen ja epätavallinen.
* Mary Morstan: Johnin vaimo, joka vaikuttaa aluksi harmittomalta ja tukevalta yksilöltä, mutta paljastaa myöhemmin synkän ja salaperäisen menneisyyden.
Tämä on vain näyte Sherlockin kunkin version tärkeimmistä yhteistyökumppaneista. Tarinoissa ja TV-sarjoissa esiintyy monia muita sivuhahmoja, joista jokaisella on oma ainutlaatuinen suhde Sherlockiin.