Camdenissa Arkansasissa syntynyt Ne-Yo rakasti musiikkia varhaisessa iässä ja aloitti kappaleiden kirjoittamisen ollessaan vasta teini. Hän muutti Las Vegasiin vuonna 2000 ja aloitti esiintymisen paikallisissa klubeissa ja kykyshow'ssa. Vuonna 2003 hän solmi sopimuksen riippumattoman levy-yhtiön Def Jam Recordingsin kanssa ja julkaisi debyyttialbuminsa "Ne-Yo" seuraavana vuonna.
Albumi oli valtava menestys ja nousi ykköseksi Yhdysvaltain Billboard 200 -listalla myymällä yli 1,5 miljoonaa kappaletta Yhdysvalloissa. Albumin johtava single "So Sick" oli valtava hitti ja nousi ykköseksi Yhdysvaltain Billboard Hot 100 -listalla, ja siitä tuli yksi vuoden 2005 myydyimmistä singleistä.
Ne-Yon menestys jatkui toisella albumillaan "In My Own Words", joka julkaistiin vuonna 2006 ja saavutti myös Yhdysvaltain Billboard 200 -listan ykkösen. Albumilla oli hittisinglejä "Sexy Love", "Because of You" ja "Do You".
Sen jälkeen Ne-Yo on julkaissut yhteensä kuusi studioalbumia, jotka kaikki ovat nousseet Yhdysvaltain Billboard 200 -listan kymmenen parhaan joukkoon. Hän on myös kirjoittanut ja tuottanut kappaleita useille muille artisteille, mukaan lukien Beyoncé, Rihanna, Usher ja Kanye West.
Musiikkiuransa lisäksi Ne-Yo on esiintynyt myös useissa elokuvissa ja televisio-ohjelmissa, kuten "Stomp the Yard", "Battle:Los Angeles" ja "The Wiz Live!". Hän on myös toiminut tuomarina musiikkikilpailussa "World of Dance".
Ne-Yon menestys johtuu hänen ainutlaatuisesta R&B-, hip-hop- ja pop-musiikin sekoituksesta sekä hänen lauluntekijätaidoistaan. Häntä on kehuttu pehmeästä laulustaan ja tarttuvista melodioistaan, ja hänen kappaleitaan ovat coveroineet artistit ympäri maailmaa.