Sarjan aikana neljä ystävää navigoivat erilaisissa henkilökohtaisissa ja sosiaalisissa tilanteissa, jotka johtavat humoristisiin väärinkäsityksiin, kiusallisiin vuorovaikutuksiin ja koomisiin havaintoihin arjesta. Jokainen jakso esittelee sarjan toisiinsa liittyviä tapahtumia ja gageja, jotka tutkivat ystävyyden, ihmissuhteiden, työn ja kaupunkielämän monimutkaisuutta.
"Seinfeldin" juonilinjat syntyvät usein näennäisesti merkityksettömistä tai arkipäiväisistä tapahtumista, jotka kiertyvät absurdeihin ja hilpeisiin skenaarioihin. Esityksen vahvuus piilee sen kyvyssä löytää huumoria arjen yksityiskohdista ja hahmojen suhteellisista omituisuuksista.
Vaikka "Seinfeld" ei noudata perinteistä kerrontakaarta, jolla on kattava tarina, siinä on toistuvia teemoja ja hahmojen kehitystä yhdeksän kauden aikana. Hahmot oppivat ja kasvavat kokemuksistaan, vaikka usein huomaavatkin toistavansa samoja virheitä tai joutuvansa uusiin vaikeuksiin.
Pohjimmiltaan "Seinfeld" on havainnointikomedia, joka sukeltaa ihmisten käyttäytymisen, sosiaalisen vuorovaikutuksen ja modernin elämän omituisuuksiin. Se on show, joka perustuu näyttelijöiden kemiaan ja heidän kykyynsä luoda huumoria kaikkein arkillisimmista ja odottamattomimmista tilanteista.