Mescudi on julkaissut seitsemän studioalbumia:Man on the Moon:The End of Day (2009), Man on the Moon II:The Legend of Mr. Rager (2010), Indicud (2013), Satellite Flight:The Journey to Mother Moon ( 2014), Speedin' Bullet to Heaven (2015), Passion, Pain &Demon Slayin' (2016) ja Man on the Moon III:The Chosen (2020). Hän on myös tehnyt yhteistyötä useilla mixtapeilla, mukaan lukien KIDS SEE GHOSTS (2018) Kanye Westin kanssa ja WZRD (2012) Dot da Geniuksen kanssa.
Mescudi on voittanut kaksi Grammy-palkintoa, parhaasta räppiesityksestä duolta tai ryhmältä kappaleesta "All of the Lights" (yhdessä Kanye Westin, Rihannan, John Legendin ja Fergien kanssa) ja parhaan melodisen rap-esityksen palkinnon kappaleesta "Gorgeous" (yhdessä Kanye Westin kanssa) . Hän on myös saanut ehdokkuudet Vuoden albumiksi elokuvissa My Beautiful Dark Twisted Fantasy (2010) ja Indicud (2013) sekä parhaasta uudesta artistista (2010).
Musiikkiuransa lisäksi Mescudi on esiintynyt myös useissa elokuvissa, mukaan lukien Need for Speed (2014) ja Bill &Ted Face the Music (2020). Hän on myös luonut Netflixille televisiosarjan Entergalactic (2022), joka perustuu samannimiseen albumiinsa.