Desmond syntyi San Franciscossa, Kaliforniassa, ja aloitti klarinetin soittamisen 13-vuotiaana. Hän vaihtoi saksofoniin lukiossa ja soitti useissa bändeissä ennen kuin liittyi Brubeckin kvartettoon vuonna 1951.
Brubeck Quartetin kanssa Desmond äänitti joitain 1950- ja 1960-luvun suosituimmista ja menestyneimmistä jazz-albumeista, mukaan lukien "Time Out" (1959), joka sisälsi Desmondin sävellyksen "Take Five".
Desmond jätti Brubeck Quartetin vuonna 1967 ja levytti useita albumeja johtajana ennen kuolemaansa vuonna 1977.
Desmond tunnettiin viileästä ja hillitystä pelityylistään, jota verrattiin usein Stan Getzin tyyliin. Hän oli myös lahjakas säveltäjä ja kirjoitti monia Brubeck Quartetin suosituimpia kappaleita, mukaan lukien "Take Five", "Blue Rondo a la Turk" ja "Unsquare Dance".
Desmond valittiin Down Beat Jazz Hall of Fameen vuonna 1991.